Recientes desarrollos eliminan calibraciones innecesarias y aceleran el tiempo que toma realizar calibraciones en el campo.

 

Avances en los procedimientos de calibración de temperatura
En las industrias biotecnológicas, llegar a un sensor de temperatura puede ser un problema a causa del gran número de dispositivos circundantes y a la necesidad de mantener la limpieza.

 

Los procesos críticos en la industria farmacéutica y de biotecnología suelen exigir una calibración frecuente de la instrumentación de temperatura. 

Normalmente, la tarea de calibración requiere parar un proceso más o menos cada seis meses para remover y reemplazar un instrumento. A continuación se debe llevar el instrumento a un laboratorio donde se lo puede probar para ser calibrado dentro de las especificaciones.

Recientes desarrollos en la tecnología de sensores de temperatura permiten ahora que un sensor pueda determinar por sí mismo si realmente necesita calibración, eliminando así calibraciones innecesarias en el laboratorio. Cuando un sensor necesita calibración, hay otros nuevos desarrollos que recortan a la mitad el tiempo necesario para calibración.

Este artículo se refiere a la necesidad de calibraciones frecuentes en biotecnología y de qué manera la tecnología de sensores facilita y abarata las calibraciones.

 

Calibrar es imprescindible

En fecha reciente, QRM (Quality Risk Management) ha pasado a ser un requerimiento obligatorio de las reglamentaciones que rigen la fabricación de medicamentos. 

La FDA (Food and Drug Adminis­tration) de Estados Unidos y la EMA (European Medicines Agency) publican recomendaciones y regulaciones que han de cumplir usuarios y proveedores del sector.

Por su parte, ISO9001:2008-7.6, Good Manufacturing Practice (GMP) y las regulaciones y estándares de WHO (World Health Organization) exigen calibrar o verificar los equipos y la instrumentación a intervalos específicos contra patrones de medición trazables de acuerdo a estándares internacionales o nacionales. El problema con los ciclos programados de calibración es el desempeño de los instrumentos entre calibraciones.

La línea azul en la figura 1 muestra de qué manera un instrumento se desvía con el tiempo a causa de la deriva del sensor, envejecimiento y otros factores antes de que sea recalibrado de vuelta según las especificaciones iniciales cada seis meses. Las desviaciones entre calibraciones se deben mantener siempre por debajo de un nivel aceptable. Sin embargo, la posibilidad de que haya una situación ‘fuera de especificación’ no detectada aumenta gradualmente con el tiempo, lo que se traduce en un mayor riesgo de problemas con la calidad del producto.

Si un sensor de temperatura se sale de especificación antes de la siguiente calibración, es necesario abordar algunas cuestiones difíciles:

  • ¿Cuándo se salió de la especificación?
  • ¿Cuántos lotes han sido afectados desde entonces?
  • ¿Los productos elaborados a partir de estos lotes han de ser retirados?

Como ideal, los sensores de temperatura deberían calibrarse después de cada lote. Los costos de realizar calibraciones innecesarias incluyen trabajo y pérdida de producción, y también hay una cierta cantidad de riesgo involucrada a la hora de manipular y quizás dañar el instrumento. 

En la mayoría de los casos, el ciclo de calibración es un cálculo estadístico basado en el riesgo de una deriva excesiva del sensor versus el costo de realizar calibraciones manuales.

La naturaleza tipo producción en lotes de los procesos de biotecnología, donde los lotes pueden durar días o semanas, no admiten en la práctica este enfoque. La fermentación es un buen ejemplo.

Avances en los procedimientos de calibración de temperatura
Figura 1. Ciclo de calibración de seis meses basado en la recomendación del fabricante.

 

Procesos de fermentación

La fermentación se usa en los cultivos celulares. Los cultivos consumen una solución de nutrientes, se multiplican y así generan el producto deseado. Normalmente, la fermentación tiene lugar en una serie de bioreactores, que se suelen fabricar en acero inoxidable 316L y están encamisados para frío o calor según lo requiera la reacción.

El cultivo celular es colocado en el bioreactor, que se llena con una solución de nutrientes. Esta solución varía de acuerdo al cultivo celular específico y al producto deseado pero normalmente consiste de glucosa, glutamina, hormonas y otros factores de crecimiento. 

Los álabes de un agitador se encargan de que la solución y el cultivo celular se mezclen a fondo para promover un crecimiento eficiente dentro del tanque. Los bioreactores están conectados en serie, donde cada tanque sucesivo es mayor que el anterior para contener la creciente masa celular.

El producto resultante de las reacciones puede ser desde antibióticos hasta vacunas y otros productos basados en células. Los productos residuales típicos de las reacciones son CO2, amoníaco y lactato. Después de haberse consumado la solución de nutrientes, la reacción queda completada obteniéndose el resultado deseado, luego de lo cual la solución es enviada al proceso de recuperación donde se separa el producto de las células muertas y otros residuos.

Los lotes de fermentación se dividen básicamente en varias fases: preparación del medio estéril, fermentación, recuperación, limpieza CIP (Clean In Place), enjuague final y esterilización SIP (Sterilization In Place). 

Por su parte, los tres tipos comunes de procesos de fermentación en lotes son: lote individual, lotes de recuperación/alimentación intermitentes y lote continuo.

  • Un proceso de fermentación de un solo lote se desarrolla hasta que no haya más nutrientes para que consuma el cultivo. Un lote típico puede durar de 7 a 14 días.
  • Los lotes de recuperación intermitente son similares a los lotes individuales salvo que, en el momento en que se agotan los nutrientes y se recupera el producto, se agrega una solución de nutrientes fresca para lograr ciclos de lotes más prolongados. Un lote típico dura de dos a tres semanas. De manera similar, un proceso con lote alimentado agrega nutrientes y solución de alimentación adicionales, pero deja que la recuperación se realice una vez finalizado el ciclo del lote. La producción de vacunas suele ser de recuperación intermitente, mientras la producción de proteínas suele ser de lote alimentado.
  • Un lote continuo agrega sin interrupción nutrientes y recupera el producto y los residuos con un dispositivo de retención celular, lo que se traduce en una mayor concentración de producto. Este tipo de lote se usa especialmente en procesos lábiles, tales como producción de células madre. Los nutrientes y el nuevo cultivo celular se agregan de manera continua, mientras la recuperación se realiza sin interrumpir el proceso. El proceso sólo se detiene para mantenimiento, limpieza/esterilización del tanque o calibración.
Avances en los procedimientos de calibración de temperatura
En un tanque de fermentación se usan múltiples sensores de temperatura.

 

En caso de lotes que duran varias semanas, o incluso meses, un sensor de temperatura fuera de especificaciones no detectado podría arruinar todo el lote, a un costo de varios millones de dólares en productos estropeados.

Esto se debe a la temperatura, que suele ser el parámetro medido más importante en los procesos de fermentación. La temperatura se utiliza para optimizar el crecimiento y la productividad y para monitorear las condiciones en el tanque. La temperatura es importante a la hora de mantener la solubilidad del medio y para conseguir condiciones estables para la producción de proteínas. 

Los fermentadores suelen tener múltiples sensores que monitorean la temperatura en distintos niveles dentro de la solución a fin de conseguir una temperatura uniforme. Los sensores de temperatura también se encuentran en la camisa del tanque para asegurar un nivel adecuado de calentamiento o enfriamiento del tanque.

 

Limpieza

Es importante que los elementos biológicos indeseados (por ejemplo, bacterias extrañas) no crezcan en los tanques. La contaminación de los tanques puede provocar la pérdida de lotes o incluso la destrucción completa y la necesidad de reconstruir los tanques. Por lo general, los tanques de fermentación se limpian y esterilizan entre cada lote con procedimientos CIP y SIP.

CIP es un proceso de limpieza que consiste en inyectar agua caliente, introducir una base para neutralizar ácidos, seguido por otra inyección de agua caliente. Una vez terminados estos pasos, todo el tanque se enjuaga con agua. 

SIP es un proceso de esterilización que consiste en inyectar vapor en el tanque y mantener la temperatura alrededor de 121°C durante hasta una hora.

Por lo general, CIP se usa para limpiar biorreactores, fermentadores, tanques de mezcla y otros equipos utilizados en las industrias biotecnológicas, farmacéutica y de alimentos y bebidas. 

CIP remueve o elimina componentes de anteriores lotes de cultivo celular. Remueve los residuos en el proceso, controla la biocarga y reduce los niveles de endotoxinas en equipos y sistemas de procesamiento, lo cual se logra con una combinación de calor, acción química y flujo turbulento que elimina los precipitados minerales y los residuos de proteínas. La solución cáustica (base) es la principal solución de limpieza, que se aplica mediante recirculación de un solo paso a través del biorreactor, seguida por un enjuague con agua de inyección o agua pura. El lavado con solución ácida remueve los precipitados minerales y los residuos de proteínas.

Las termorresistencias de platino de 100 ohms de tres hilos son el tipo de sensor de uso más común. En este sentido, cabe señalar que una elevada exactitud y una rápida respuesta son factores importantes para la medición de temperatura en fermentadores, de modo que los sensores deben ser calibrados regularmente para mantener la exactitud de la medición. Los sensores dentro de un tanque también se los compara entre sí para monitorear una posible deriva del sensor.

A diferencia de los procesos CIP/SIP, no siempre se realiza la calibración de sensores entre los distintos lotes. Una razón es que la calibración consume mucho tiempo y requiere que todo el proceso esté detenido, lo que se traduce en una menor producción. Esto da como resultado tener que buscar un compromiso entre exactitud y confiabilidad de la medición para evitar niveles inaceptables de incertidumbre en el proceso entre calibraciones. Se debe tener mucho cuidado con estos compromisos a la hora de establecer un programa de calibraciones. 

Los ingenieros de confiabilidad de proceso deben analizar cuidadosamente para establecer las frecuencias de calibración. Calibrar con demasiada frecuencia puede llevar a reducciones inaceptables de la producción, mientras que calibrar muy rara vez puede dar como resultado un producto fuera de especificaciones. Se deben apuntar a productos y sensores con una mejor estabilidad a largo plazo, menor deriva y, si es posible, auto-monitoreo para descubrir si un sensor está fuera de tolerancia entre los ciclos de calibración.

Avances en los procedimientos de calibración de temperatura
TrustSens de Endress+Hauser es un sensor de termorresistencia con autocalibración durante cada procedimiento SIP.

 

Sensores de auto-monitoreo

Uno de los más recientes desarrollos son los sensores de temperatura de auto-calibración, que incorporan una referencia de alta precisión dentro del propio sensor de temperatura. Esto se consigue utilizando un punto físico fijo conocido como punto Curie o temperatura Curie. El punto Curie es la temperatura en la cual cambian abruptamente las propiedades ferromagnéticas de un material. Este cambio en las propiedades puede ser detectado electrónicamente, lo que permite determinar el punto donde se llega a la temperatura Curie.

El punto Curie de un determinado material es una constante fija específica en todos los materiales de ese tipo. El sensor utiliza este valor como sensor de referencia de dicho material, lo que ofrece un punto físico fijo que se puede usar como referencia de comparación con el sensor de temperatura de termorresistencia real. 

La temperatura Curie del material para procesos por lotes es de 118°C. Cada vez que se inicia una fase de enfriamiento a partir de una temperatura superior a 118°C (por ejemplo, desde 121°C durante la fase de enfriamiento de todos los procesos SIP), el sensor se calibra automáticamente.

Cuando se alcanza la temperatura Curie de 118°C, el sensor de referencia transmite una señal eléctrica. Al mismo tiempo se realiza en paralelo una medición mediante el sensor de temperatura de termorresistencia. La comparación entre estos dos valores es una calibración que identifica errores en el sensor de temperatura. Si la desviación medida se sale de los límites establecidos, el dispositivo emite una alarma o un mensaje de error, que también es desplegado vía LEDs. 

Los datos de calibración adquiridos son enviados electrónicamente y pueden ser leídos usando un software de gestión de activos, por ejemplo Field­Care de Endress+Hauser. Esto también permite crear automáticamente un certificado auditable de calibración.

Con un tal sensor, la calibración se realiza ahora automáticamente cada vez que la temperatura atraviesa el punto Curie en procesos SIP, lo que reduce el riesgo de errores de proceso relacionados con deriva, que podrían llevar a una costosa pérdida de producción. En algunos casos, esto permitiría que una instalación pueda reducir la frecuencia de los intervalos de calibración manual, aumentando así la producción.

Avances en los procedimientos de calibración de temperatura
La opción Quick Neck de Endress+Hauser permite remover un sensor sin tener que desconectar sus cables.

 

Calibraciones más rápidas

A la larga se deben calibrar todos los sensores. Esto implica remover el sensor del proceso, lo cual requiere tiempo y está sujeto a errores. El mayor problema es que, en la mayoría de los sensores, es necesario desconectar los cables mientras se retira el sensor y luego se los vuelve a conectar finalizada la calibración. Si bien el procedimiento es bastante simple, pueden producirse errores de cableado, ya que las terminaciones de cableado son problemáticas en cualquier entorno de manufactura. Tal procedimiento toma normalmente alrededor de 30 minutos.

Si el transmisor no es recableado correctamente o se daña el cableado, el tiempo total de calibración podría aumentar en 10 a 20 minutos. En algunos casos, si el daño en los cables del sensor es demasiado severo, quizás se tenga que reemplazar el sensor de temperatura calibrado.

Otro desarrollo reciente tiene que ver con sensores de termorresistencia que no requieren desconectar los cables cuando se retira el sensor. El técnico simplemente tuerce la parte superior del sensor un cuarto de vuelta, y el sensor puede ser removido fácilmente. Eliminar la necesidad de desconectar y reconectar cableado recorta el tiempo de calibración a la mitad. La calibración se puede realizar en aproximadamente 15 minutos.

 

Resumen

La temperatura es una medición tan crítica en los procesos biotecnológicos que las regulaciones exigen una calibración regular de los sensores de temperatura. 

La mayoría de las plantas calibran sensores cada seis meses, pero los sensores pueden salirse de calibración durante ese tiempo, echando a perder lotes de alto costo. 

La nueva tecnología hace posible que las termorresistencias se calibren ellas mismas al final de cada lote. Y cuando se necesita calibración, otro desarrollo elimina la necesidad de desconectar cables, recortando el tiempo de calibración a la mitad.

 

Preparado en base a una presentación de Ehren Kiker, gerente de marketing de Endress+Hauser. Las imágenes son gentileza de Endress+Hauser. 

Primer termómetro en el mundo con auto-calibración

iTHERM TrustSens TM37x de Endress+Hauser es el primer termómetro compacto en el mundo con auto-calibración totalmente automatizada en línea, lo que se traduce en una elevada seguridad de producto y mayor disponibilidad de planta. Su nueva tecnología de sensor facilita el monitoreo continuo de procesos, minimizando el riesgo de no conformidades sin detectar durante operación.

El nuevo termómetro ofrece una gran variedad de beneficios:

  • Reducción de riesgo y costo al operar con auto-calibración y ‘Heartbeat Technology’;
  • Quedan eliminadas las paradas de producción gracias a la auto-calibración en línea automatizada y totalmente trazable;
  • Certificado de calibración imprimible;
  • La mayor exactitud del punto de medición mediante adaptación sensor-transmisor;
  • Certificaciones y aprobaciones internacionales – EHEDG, ASME BPE, FDA, 3-A, 1935/2004, 2023/2006, 10/2011, CE CRN, CSA General Purpose;
  • Rango de medición: -40 a +160°C;
  • Hay disponibles más de 50 conexiones de proceso estériles e higiénicas, tales como roscadas, clamp, APV-Inline, Varivent, DIN 11851.
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